Qual é a origem dos fitocanabinoides? Conheça os precursores dos principais compostos da Cannabis sativa

As propriedades medicinais da planta Cannabis sativa são atribuídas aos fitocanabinoides. Hoje, sabe se que a biossíntese dos fitocanabinoides ocorre nos tricomas, estruturas encontradas na planta que são responsáveis pela produção e armazenamento dos constituintes químicos da planta.

A biossíntese dos fitocanabinoides é um processo complexo e cuidadosamente regulado, no qual envolve precursores específicos e o acontecimento de diferentes reações enzimáticas. O processo se inicia com dois precursores principais, o ácido olivetólico e o geranil difosfato (GPP) (1)

Ácido olivetólico

O ácido olivetólico é um policetídeo aromático e o precursor essencial na biossíntese dos fitocanabinoides. Ele é sintetizado através da polimerização do hexanoil-CoA e o malonil-CoA, que forma uma estrutura base para a produção dos fitocanabinoides. Essa estrutura apresenta anéis aromáticos e grupos funcionais que são específicos para a atividade biológica dos fitocanabinoides (Figura 1) (2).

Através de uma reação enzimática ocorre a combinação do ácido olivetólico com o geranil difosfato que dá origem ao ácido canabigerólico (CBGA), considerado o “precursor mãe” dos fitocanabinoides. O conhecimento detalhado desse processo auxilia nas manipulações biotecnológicas a fim de otimizar a produtos dos fitocanabinoides de forma específica.

do ácido olivetólico

Figura 1: Estrutura química do ácido olivetólico

Geranil Difosfato

O geranil difosfato (GPP) é um precursor que participa da biossíntese dos fitocanabinoides e terpenos. Esse processo ocorre via do mevalonato. A estrutura do GPP apresenta 10 átomos de carbono e dois fosfatos (difosfato) (Figura 2). A formação dos terpenos e fitocanabinoides conferem o perfil aromático (cheiro) e medicinal da planta, de modo que a manipulação genética e bioquímica desse processo contribua para um perfil terapêutico específico, otimizando o desenvolvimento de medicamentos.

Figura 2: Estrutura química do geranil difosfato

Ácido canabigerólico (CBGA)

O ácido canabigerólico (CBGA) é considerado o “precursor mãe” dos fitocanabinoides, pois é a partir dele que os demais fitocanabinoides são originados. Como já mencionado acima, o CBGa é formado a partir da combinação do ácido olivetólico e o geranil difosfato (GPP), através da reação enzimática catalisada pela geranil pirofosfato olivetolato geraniltransferase (GOT).

Após a descarboxilação, processo que ocorre quando a planta seca ou é aquecida, o grupo carboxila (COOH) é removido da estrutura química do CBGA, transformando-o em canabigerol (CBG). Este fitocanabinoide se encontra em pequenas quantidades na planta, porém pesquisadores já estão voltando seus olhares para os potenciais terapêuticos dessa molécula, que inclui efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antibacterianos. Além disso, um estudo recente publicado em julho de 2024 pelo neurologista Ethan Russo, demonstrou a utilização do CBG para ansiedade e estresse em humanos, no qual também foi observado uma melhora na memória dos participantes (3).

Figura 3: Estrutura química do (A) Ácido canabigerólico (CBGA) e (B) Canabigerol (CBG)

THCa sintase, CBDa sintase e CBCa sintase

Agora vamos entender como funciona a formação dos fitocanabinoides que conhecemos, o Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), canabidiol (CBD) e canabicromeno (CBC). Para que esses fitocanabinoides sejam formados é necessário a ação de enzimas específicas, que vão ser responsáveis pela diversificação desses compostos bioativos (Figura 3).

A enzima THCA sintase catalisa o CBGA e o converte em THCA, que posteriormente, após descarboxilado se transforma em Δ9-THC, principal composto presente na planta Cannabis sativa que possui efeitos psicotomiméticos (psicotrópicos). Lembrando que uma molécula psicotomiméticas é aquela que produz efeitos semelhantes aos encontrados aos estados de psicose, o que pode provocar ansiedade generalizada e alucinações (4). Já a enzima CBDA sintase converte o CBGA em CBDA, no qual é transformado em CBD após a descarboxilação. O CBD é um dos principais fitocanabinoides e o mais estudado até o momento, devido as suas diversas propriedades terapêuticas, diferentes mecanismos de ação e por não ser uma molécula psicotomimética como o Δ9-THC (5). Finalmente, a última enzima a CBCA sintase converte o CBGA em CBCA, que após o processo de descarboxilação se transforma em CBC. O canabicromeno (CBC) é considerado um fitocanabinoide menor, pois se encontra em pequenas quantidades na planta da Cannabis. Todavia, muitos estudos já têm demonstrado seu grande potencial analgésico, anti-inflamatório, bactericida e participa da diferenciação neuronal auxiliando na neurogênese (6–8) .

Figura 4: Biossíntese dos principais fitocanabinoides. Imagem adaptada de Tahir (1)

Referências:

  1. Tahir MN, Shahbazi F, Rondeau-Gagné S, Trant JF. The biosynthesis of the cannabinoids. Vol. 3, Journal of Cannabis Research. BioMed Central Ltd; 2021.
  2. Gagne SJ, Stout JM, Liu E, Boubakir Z, Clark SM, Page JE. Identification of olivetolic acid cyclase from Cannabis sativa reveals a unique catalytic route to plant polyketides. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 31;109(31):12811–6.
  3. Cuttler C, Stueber A, Cooper ZD, Russo E. Acute effects of cannabigerol on anxiety, stress, and mood: a double-blind, placebo-controlled, crossover, field trial. Sci Rep. 2024 Dec 1;14(1).
  4. Russo EB. Taming THC: Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344–64.
  5. de Almeida DL, Devi LA. Diversity of molecular targets and signaling pathways for CBD. Pharmacol Res Perspect. 2020;8(6):1–10.
  6. Valeri A, Chiricosta L, D’Angiolini S, Pollastro F, Salamone S, Mazzon E. Cannabichromene Induces Neuronal Differentiation in NSC-34 Cells: Insights from Transcriptomic Analysis. Life. 2023 Mar 1;13(3).
  7. Hong M, Kim JH, Han JH, Ryu BR, Lim YS, Lim JD, et al. In Vitro and In Vivo Anti-Inflammatory Potential of Cannabichromene Isolated from Hemp. Plants. 2023 Dec 1;12(23).
  8. Raup-Konsavage WM, Sepulveda DE, Wang J, Dokholyan N V., Vrana KE, Graziane NM. Antinociceptive Effects of Cannabichromene (CBC) in Mice: Insights from von Frey, Tail-Flick, Formalin, and Acetone Tests. Biomedicines. 2024 Jan 1;12(1).